ตระกูลโอดะ นำโดยโอดะ โนบูนางะ (ญี่ปุ่น: 織田 信長 โรมาจิ: Oda Nobunaga) ซึ่งเป็นไดเมียวที่กำลังเรืองอำนาจอยู่ในญี่ปุ่นภาคกลาง ได้เข้ามาสานสัมพันธไมตรีกับอูเอซูงิ เค็นชิง ในการทำสงครามกับตระกูลทาเกดะ จนกระทั่งทาเกดะ ชิงเง็ง เสียชีวิตเมื่อค.ศ. 1573 ทำให้อำนาจของตระกูลทาเกดะเสื่อมถอยลง และตระกูลโอดะสามารถแผ่ขยายอำนาจเข้ามาแทนที่ตระกูลทาเกดะได้ อูเอซูงิ เค็นชิง จึงมีความตระหนักถึงภัยอันตรายของศัตรูใหม่ นั่นคือ โอดะ โนบูนางะ

ใน ค.ศ. 1574 ฮาตาเกยามะ โยชิโนริ (ญี่ปุ่น: 畠山義慶 โรมาจิ: Hatakeyama Yoshinori) ไดเมียวแห่งแคว้นโนโตะ (ญี่ปุ่น: 能登 โรมาจิ: Nōto) จังหวัดอิชิกาวะในปัจจุบัน ได้ถูกสังหารโดยโช ชิเง็ตสึระ (ญี่ปุ่น: 長重連 โรมาจิ: Chō Shigetsura) ซึ่งเป็นซามูไรข้ารับใช้ของตนเอง ภายใต้การยุยงของโอดะ โนบูนางะ ฝ่ายอูเอซูงิ เค็นชิง เมื่อทราบข่าวความวุ่นวายในแคว้นโนโตะ จึงยกกองทัพเข้ารุกรานแคว้นโนโตะใน ค.ศ. 1577 สังหารโช ชิเง็ตสึระ โดยอ้างจุดประสงค์เพื่อคืนความยุติธรรมให้แก่ไดเมียวผู้ถูกสังหารไป เค็นชิงยึดแคว้นโนโตะมาเป็นของตนเอง จากนั้นเค็นชิงยกทัพเข้ารุกรานแคว้นคางะ (ญี่ปุ่น: 加賀 โรมาจิ: Kaga) และเอจิเซ็ง (ญี่ปุ่น: 越前 โรมาจิ: Echizen) ซึ่งเป็นดินแดนของตระกูลโอดะ ในขณะนั้นปกครองโดยชิบาตะ คัตสึอิเอะ (ญี่ปุ่น: 柴田勝家 โรมาจิ: Shibata Katsuie) โอดะ โนบูนางะจึงมอบหมายให้ชิบาตะ คัตสึอิเอะ และมาเอดะ โทชิอิเอะ (ญี่ปุ่น: 前田利家 โรมาจิ: Maeda Toshiie) ยกทัพมาต้านทานการรุกรานของเค็นชิง ทัพของทั้งสองฝ่ายปะทะกันในยุทธการที่เทโดริงาวะ (ญี่ปุ่น: 手取川の戦い โรมาจิ: Tedorigawa no Tatakai) ผลคือฝ่ายอูเอซูงิ เค็นชิง เป็นฝ่ายมีชัย ขับไล่กองทัพของตระกูลโอดะออกไปได้

อูเอซูงิ เค็นชิง ยังคงมีโครงการที่จะแผ่ขยายอำนาจเข้าไปในดินแดนของตระกูลโอดะต่อไป แต่ทว่าเค็นชิงล้มป่วยจากการดื่มสุราอย่างหนักตลอดชีพ จนกระทั่งอูเอซูงิ เค็นชิง ได้เสียชีวิตในปีค.ศ. 1578 ด้วยอายุ 48 ปี